1引言
医药领域的专利布局中，药物化合物专利是最难被仿制药厂商规避的保护方式，其稳定性甚而决定了药物的保护周期。药物化合物专利申请获得专利授权的前提之一是必须阐明化合物的医药用途或者药理作用，以满足充分公开的要求。
2专利法等对说明书充分公开的规定
《专利法》（2020修正）第26条第3款对说明书充分公开问题作如下规定：
说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
《专利审查指南》（2023版）[1]第二部分第十章第3.1节对化学产品发明的充分公开作如下规定：
要求保护的发明为化学产品本身的，说明书中应当记载化学产品的确认、化学产品的制备以及化学产品的用途。
……
对于化学产品发明，应当完整地公开该产品的用途和/或使用效果，即使是结构首创的化合物，也应当至少记载一种用途。
……
对于新的药物化合物或者药物组合物，应当记载其具体医药用途或者药理作用，同时还应当记载其有效量及使用方法。如果本领域技术人员无法根据现有技术预测发明能够实现所述医药用途、药理作用，则应当记载对于本领域技术人员来说，足以证明发明的技术方案可以解决预期要解决的技术问题或者达到预期的技术效果的实验室试验（包括动物试验）或者临床试验的定性或者定量数据。说明书对有效量和使用方法或者制剂方法等应当记载至所属技术领域的技术人员能够实施的程度。
从上述规定可以看出，对于药物化合物专利而言，要求说明书中应当记载其具体医药用途或者药理作用，但并未明确需要记载到何种程度。药物化合物专利一般处于研发早期和科学前沿，其申请文件往往只记载了体外分子水平或细胞水平的试验数据，并在背景技术部分描述它们与疾病之间的对应关系。化合物的具体医药用途更多地基于这些体外试验数据和已知的它们与疾病之间的关联进行间接推导来获得，而非直接通过动物体内试验、不同规模的临床试验进行验证。这使得业内对于需要哪些要素才能完成间接推导，进而在适应症层面满足说明书充分公开的要求存在一些争议，本文拟结合法律规定、无效案例对此进行分析讨论。
3无效案例
3.1案情简介
针对专利号为02819025.4、名称为“作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物”的发明专利[2]（以下简称涉案专利）的无效案（第54793号无效宣告请求审查决定书[3]）为2022年度专利复审无效十大案件之一。
涉案专利授权文本共有7项权利要求，其中权利要求1-5为化合物权利要求，权利要求6为药物组合物权利要求，权利要求7为医药用途权利要求，权利要求7具体如下：
7. 按照权利要求1到5中任何一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗选自抑郁症的情感障碍，选自一般的焦虑疾病和恐慌疾病的焦虑疾病以及强迫性的强制的疾病的药物中的用途。
涉案专利申请文件声称“一些化合物也具有血清素再摄取抑制的综合作用和5HT2c受体调节作用”，同时，其实施例部分记载了诸多新的具体化合物、它们的制备方法，并且通过测试表明它们能够抑制血清素再摄取，但未直接通过动物体内试验等验证它们能够治疗抑郁症。
无效请求人以下述理由请求宣告涉案专利权利要求1-7全部无效：
（1）权利要求1-7的技术方案在说明书中没有充分公开，不符合专利法第26条第3款的规定；
（2）权利要求1-7得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；
（3）权利要求1-7不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3.2关于26.3和26.4的争议焦点及合议组观点
无效请求人认为权利要求1-7在说明书中没有充分公开、得不到说明书支持的理由如下：
(1)涉案专利声称要解决的技术问题是提供一类能够通过血清素再摄取抑制和5-HT2C受体拮抗双重作用机制以有效治疗情感障碍，包括抑郁症、焦虑症和强迫症的新化合物。说明书未给出具体试验数据表明权利要求1-7的化合物均为双重作用机制的化合物。
(2)化合物的技术效果应以适应症来认定和考量，说明书中给出的大鼠体外血清素摄取抑制试验系体外试验结果，一方面，体外试验结果不能直接对应于抗抑郁活性的有无，另一方面，抑郁症的机制复杂，血清素再摄取作用与抑郁症成功治疗之间的机制尚不清楚，现有技术中也不存在所谓的血清素再摄取抑制剂（SRI），因此，体外血清素摄取抑制试验结果不足以表明涉案专利的化合物为选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）而具有成为抗抑郁药物的可能。
专利权人主张涉案专利所要解决的技术问题是提供一种血清素再摄取抑制剂，涉案专利通过试验证明了涉案专利的化合物具有血清素再摄取抑制活性，而血清素再摄取抑制剂具有抗抑郁的作用，故说明书满足充分公开的要求。
对于无效请求人提出的理由（1），合议组认为，当说明书中声称发明能够解决多个层次的技术问题时，原则上只要本领域技术人员能够确定其中一个层次的技术问题得到解决即满足说明书充分公开的要求。综合涉案专利的整体，其要解决的技术问题应当确定为提供作为血清素再摄取抑制剂的化合物，请求人关于涉案专利要解决“双重作用机制”的技术问题的认定不恰当，合议组不予支持。
对于无效请求人提出的理由（2），针对血清素再摄取抑制剂与抗抑郁药之间的关系，合议组认为，双方均提供多份证据用于证明现有技术中血清素再摄取抑制剂与抗抑郁药之间的关系，基于此，本领域技术人员能够取得共识的是，血清素是与抑郁症关系密切的几种神经递质之一，能够预期具有血清素再摄取抑制作用的化合物能够作为抗抑郁药的潜力化合物，这一预期并不因为现有技术中对于已上市抗抑郁药的分类而改变。
针对体外试验与抑郁症治疗之间的关系，合议组认为：
首先，专利法、实施细则和专利审查指南并没有明确规定，对于药物化合物的技术问题或效果必须依赖于对具体适应症的验证。即使对于医药用途的验证不是直接应用于人体治疗某一适应症，如果根据现有技术和说明书记载的内容（特别是对化合物作用机理的验证、作用机理与适应症之间的关系存在某种共识），本领域技术人员能够预测所涉及的药物化合物具有最终应用于治疗某一适应症的可能性，则应当认为其满足专利法意义上对化学产品用途和/或使用效果公开的要求。
其次，体外试验有其独特的意义。前期的体外试验能够缩小筛选化合物的范围，并且为后续研究提供依据。同时，鉴于后期的临床试验的高成本以及伦理因素，使得体外试验具有不可替代的价值。
具体到本案，现有技术已经明确教导血清素再摄取抑制活性与抗抑郁之间的关系，在此情况下，通过体外试验验证化合物的血清素再摄取抑制活性，从而证明化合物具有抗抑郁作用的可能性，是本领域技术人员完全可以理解的途径，对于血清素再摄取活性和抗抑郁症之间的关系并不必须达到请求人所称无可争议的程度才能认可该试验的研究价值。基于体外试验的结果能够证实的效果亦应当视为专利法意义上技术方案的技术效果。
综上，合议组认定，涉案专利能够提供具有血清素再摄取抑制活性的化合物，且它们将有潜力或极大可能用于治疗抑郁症。因此，权利要求1-7在说明书中充分公开并能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第3款和第4款的规定。
3.3关于22.3的争议焦点及合议组观点
无效请求人使用了多种证据结合方式来评价权利要求1-7的创造性，本文选取代表性的结合方式（证据1作为最接近的现有技术，证据2/3/4作为启示性文件）和权利要求1-7中代表性的技术方案（沃替西汀，权利要求5中的第5个化合物）来说明争议焦点及合议组观点，具体地：
无效请求人认为，证据1记载了化合物，且其具有抗抑郁活性。
涉案专利权利要求5要求保护，即沃替西汀，其能够抑制血清素再摄取，进而具有抗抑郁活性。
由此可见，与相比，的区别技术特征主要在于两苯环之间的连接片段为-S-。
证据2/3/4能够证明“-CH2-”和“-S-”是电子等排体，二者可相互替换，本领域技术人员基于证据2/3/4的教导，有动机在证据1的基础上进行结构改进得到权利要求1的技术方案。
因此，基于证据1+证据2/3/4，本领域技术人员能够获得。不具备创造性。
对此，合议组认为：证据1虽然涉及抗抑郁症的药物，但其未记载是通过哪种机制起作用的，而且如前所述，抗抑郁作用存在多种药理机制，化合物可以用于抑郁症的治疗，并不意味着其具有血清素再摄取抑制活性。因此，涉案专利实际解决的技术问题是，提供一种新的血清素再摄取抑制剂。
同时，判断现有技术整体上是否有技术启示，关键在于本领域技术人员基于现有技术的教导，是否有动机改进最接近的现有技术并获得要求保护的发明。证据2/3/4均不涉及血清素再摄取抑制活性，为了获得血清素再摄取抑制剂，本领域技术人员不会从中获得进行结构改进的教导。
综上，合议组认定，涉案专利的化合物能够具有血清素再摄取抑制活性是不易想到的。因此，权利要求1-7具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
4无效案例启示
4.1说明书可以声称某技术方案能够解决多个层次的技术问题。只要能够确认解决一个层次的技术问题，即可确认某技术方案满足说明书充分公开的要求；只要所解决的一个层次的技术问题非显而易见，即可确认某技术方案满足创造性的要求
以上案例的26.3和26.4部分表明，虽然涉案专利说明书不仅声称化合物具有抑制血清素再摄取的作用，还声称具有5HT2c受体调节作用，但这并不意味着必须通过试验证明化合物同时具有两种作用，才满足说明书充分公开的要求。实际上，实施例部分证明化合物具有抑制血清素再摄取这一个作用，即可满足说明书充分公开的要求。也即，只要能够确认解决一个层次的技术问题，即可确认某技术方案满足说明书充分公开的要求。
以上案例的22.3部分表明，虽然涉案专利和证据1均具有抗抑郁活性，但相较于证据1，涉案专利的化合物还具有不易想到的血清素再摄取抑制活性，便满足了创造性的要求。也即，只要所解决的一个层次的技术问题非显而易见，即可确认某技术方案满足创造性的要求。
上述观点均以技术问题的层次划分为前提，结合药物的开发进度（如体外试验、动物体内试验、不同规模的临床试验等），与具体医药用途或者药理作用相关的技术问题可划分为多个层次：体外水平层次、动物体内水平层次和临床试验水平层次等。
因此，药物化合物专利所解决的技术问题不仅可以是体内水平上的最终适应症，也可以是体外水平上的作用机理。这也更符合研发最前沿的实际情况——针对某一靶点开发药物，但该靶点与最终适应症之间尚不具有较强的关联性。
此外，药物化合物专利虽以保护第一医药用途作为目的之一，但也不必因此局限于医药用途或者药理作用。针对药物化合物专利中的化合物技术方案而言，化合物技术方案首先是化合物，其次才是药物化合物。因此，除上述的与具体医药用途或者药理作用相关的技术问题外，还可着眼于非药学用途，如染料、农药等。这往往可以另辟蹊径地体现创造性。
4.2本领域对于作用机理与最终适应症之间的关系存在某种共识，进一步通过体外验证化合物的作用机理来合理预期化合物具有最终应用于治疗某一适应症的可能性，则应当认为其满足专利法意义上对化学产品用途和/或使用效果公开的要求
以上案例肯定了体外试验的价值，同时也明确了基于体外试验间接推导医药用途的要素：体外试验直接验证的作用机理与最终适应症之间的关系存在共识。结合案例中双方当事人基于多份证据对该共识的激烈争论，该共识不应仅仅是相关的程度，也不必达到无可争议的程度，应具有较强的关联性，足以说明化合物存在应用于治疗某一适应症的可能性。
首先，如专利申请人希望在药物化合物专利中保护在具体适应症上的用途，上述的结论对专利申请人提出了更高的要求：不仅要在药物化合物专利申请文件中记载体外分子水平或细胞水平的试验数据，验证作用机理，还要结合申请日前的文献等阐述该作用机理与最终适应症之间的关系存在某种共识，而非人云亦云地引用其他专利和文章中的缺乏依据的、针对作用机理与最终适应症之间关系的断言性结论，才能使适应症满足充分公开的要求。
其次，上述的结论也为申请第二医药用途专利留出了空间：虽然因药物化合物专利申请日前作用机理与最终适应症之间的低关联性，使得部分适应症无法通过药物化合物专利中的第一医药用途权利要求获得保护。但是，这种低关联性也表明无法基于作用机理简单推及部分适应症，一旦通过试验数据确认该适应症，则衍生的第二医药用途专利较有可能具备创造性。
综上，笔者建议申请人基于化合物已验证的作用机理与适应症之间的关联性来决定某一适应症是写入药物化合物专利中的第一医药用途权利要求，还是日后另行提出第二医药用途专利，从而延长药物的保护周期：
（1）若作用机理与适应症之间具有高关联性，则将具有高关联性的适应症写入药物化合物专利中的第一医药用途权利要求，在化合物权利要求因偶然公开的现有技术、抵触申请等而不具备新颖性时，提供保护；或者，在药物化合物专利公开前写入第二医药用途专利，以延长药物的保护周期；
（2）若作用机理与适应症之间具有低关联性，则将具有低关联性的适应症写入第二医药用途专利，并通过试验数据确认该适应症，以延长药物的保护周期。
5无效案例探讨——涉案专利权利要求7是否具备创造性？
涉案专利权利要求7如下：
7. 按照权利要求1到5中任何一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗选自抑郁症的情感障碍，选自一般的焦虑疾病和恐慌疾病的焦虑疾病以及强迫性的强制的疾病的药物中的用途。
本案基于权利要求1（化合物权利要求）具备创造性，直接确认引用权利要求1的权利要求7（医药用途权利要求）也具备创造性——合议组认为，在现有证据及其组合无法破坏权利要求1化合物创造性的情况下，请求人关于权利要求2-7不具备创造性的理由也不成立。
笔者认为上述观点有待商榷：
如前所述，化合物权利要求之所以具备创造性，主要在于其所解决的技术问题（能够抑制血清素再摄取）不同于证据1中的抗抑郁活性，且不易想到。
但涉案专利权利要求7为医药用途权利要求，其所解决的技术问题明确指向抑郁症，不涉及能够抑制血清素再摄取的作用机理或由此细分的抑郁症亚型。与证据1相比，权利要求7的区别技术特征主要在于两苯环之间的连接片段为-S-，而证据1为-CH2-；权利要求7所解决的技术问题是提供一种新的化合物在治疗抑郁症上的应用。
基于证据2/3/4证明“-CH2-”和“-S-”是电子等排体，二者可相互替换。基于证据2/3/4的教导，本领域技术人员有动机在证据1的基础上进行结构改进得到权利要求7的技术方案。权利要求7容易想到，不具备创造性。
6结论
医药领域的专利布局中，阐述化合物的技术效果、基于此阐述化合物的创造性时，不必局限于体内水平上的具体适应症，可以是体外水平上的作用机理，甚而可以是非药学用途，如染料、农药等。
在基于已验证的作用机理推及具体适应症时，需结合申请日前的文献等阐述该作用机理与最终适应症之间的关系存在某种共识，该共识不应仅仅是相关的程度，也不必达到无可争议的程度，应具有较强的关联性，足以说明化合物存在应用于治疗某一适应症的可能性。
参考文献
[1] 国家知识产权局. 专利审查指南（2023）[M].北京：知识产权出版社，2024年：307页-308页.
[2] H •隆德贝克有限公司. 作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物：中国，CN1319958C[P]. 2007年06月06日。
[3] 任晓兰、王轶、杜国顺. 无效宣告请求审查决定书（第54793号）. 2022年03月16日。